在一項新的研究中，來自挪威和美國多家研究機構的研究人員發(fā)現(xiàn)源自人體內(nèi)一種天然蛋白的五肽片段的兩種修飾物能夠導致轉移性卵巢癌模式動物體內(nèi)的腫瘤顯著縮小。這種被稱作psaptide的肽激活一種直接靶向腫瘤細胞的反應，而且也在健康組織上發(fā)揮作用從而使得腫瘤微環(huán)境不適合發(fā)生轉移。這些發(fā)現(xiàn)提示著psaptide能夠作為一種大有希望的模板用于開發(fā)抵抗卵巢癌和可能其他癌癥的治療選擇。相關研究結果發(fā)表在2016年3月9日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Development of a prosaposin-derived therapeutic cyclic peptide that targets ovarian cancer via the tumor microenvironment”。論文共同第一作者是來自美國波士頓兒童醫(yī)院的Suming Wang博士、Anna Blois博士和來自美國威爾康乃爾醫(yī)學院的Tina El Rayes博士；論文通信作者為來自波士頓兒童醫(yī)院的Randolph Watnick博士。
根據(jù)美國癌癥協(xié)會的統(tǒng)計，卵巢癌在女性癌癥死因中排第五位。在擴散前，卵巢瘤在臨床上經(jīng)常是悄無聲息的。因此，很多卵巢癌女性直到進入晚期時才被診斷出來。手術切除和利用紫杉烷和鉑類抗癌藥物進行化療是最為常見的療法，但是卵巢癌細胞經(jīng)常對這些藥物產(chǎn)生耐藥性而導致晚期卵巢癌女性的治療選擇更少。
Watnick說，“我們的目標就是開發(fā)出能夠治療病人同時不會讓他們的病情再次惡化的療法。我們想發(fā)現(xiàn)治療癌癥病人的方法，不過這種方法并不依賴于細胞毒性藥物混合物，這是因為它們具有明顯的副作用?！?/p>
在過去十二年來，Watnick實驗室為了實現(xiàn)這個目標一直試圖理解和操縱腫瘤（特別是轉移性腫瘤）在其中生長和繁榮興旺的微環(huán)境。2009年，他們宣布在乳腺癌和前列腺癌模式動物中，一種被稱作鞘脂激活蛋白原（prosaposin, Psap）的蛋白能夠阻斷腫瘤轉移。Psap促進被稱作單核細胞的免疫細胞產(chǎn)生血小板反應蛋白1（thrombospondin-1, TSP-1）。TSP-1是一種強效的抗血管生成和抗炎性的蛋白，能夠讓其他方面都允許的組織抵抗腫瘤轉移。
2013年，通過與來自挪威卑爾根大學的Lars Akslen博士和來自威爾康乃爾醫(yī)學院的Vivek Mittal博士一起合作，Watnick已證實在前列腺癌、乳腺癌和肺癌模式小鼠體內(nèi)，作為Psap的一種五肽片段，psaptide完全能夠觸發(fā)TSP-1產(chǎn)生，并且能夠顯著地降低轉移擴散。
在當前的這項研究中，Watnick、Akslen和Mittal試圖確定psaptide的兩種修飾版本：D-psaptide和cyclopsaptide是否能夠通過TSP-1迫使轉移性腫瘤萎縮。D-psaptide是通過利用右旋氨基酸（正常氨基酸的鏡像，身體不能如此輕易地降解。）替換psaptide中的兩個氨基酸而獲得的。Cyclopsaptide是讓D-psaptide發(fā)生環(huán)化而形成的。研究人員發(fā)現(xiàn)相比于天然的psaptide，D-psaptide和cyclopsaptide促進TSP-1釋放的能力分別增加了3倍和6倍，而且在人類血漿中也更加顯著地穩(wěn)定。
在利用來自病人的腫瘤細胞建立的卵巢癌模式小鼠體內(nèi)，研究人員測試了這兩種修飾肽的抗腫瘤活性。卵巢癌細胞表達一種被稱作CD36的表面標志物，該標志物也是TSP-1的受體，當被激活時，它能夠促進卵巢癌細胞進入凋亡。
Watnick解釋道，“重要的是，我們利用這些肽作為免疫調(diào)節(jié)劑，讓它們將單核細胞變成一種運輸載體將TSP-1傳送到卵巢瘤中。這種策略應當不會干擾特異地抵抗腫瘤的免疫反應。”
在第一組實驗中，小鼠每天接受順鉑或D-psaptide治療長達83天。在第二組實驗中，這些腫瘤被允許在更長時間內(nèi)自我建立，然后每天接受順鉑或cyclopsaptide治療，在一段較為短的時間（15天）后，仔細地研究任何殘留的腫瘤。
這些實驗結果是顯著的。在順鉑/D-psaptide的比較中，在大約20天之前，接受順鉑治療的小鼠體內(nèi)，腫瘤萎縮了，但是在此之后，腫瘤產(chǎn)生耐藥性，開始再次生長。相反地，在接受D-psaptide治療的小鼠體內(nèi)，到了48天時，腫瘤縮小到不能檢測到的程度，而且再過了35天后實驗結束時，仍然保持如此。
在順鉑/ cyclopsaptide的比較中，在15天治療結束時，相比于接受順鉑治療的小鼠，接受cyclopsaptide治療的小鼠體內(nèi)轉移性腫瘤縮小了2.3倍。研究人員注意到在接受cyclopsaptide治療的小鼠體內(nèi)，TSP-1在腫瘤周圍組織中廣泛表達，相反地，在接受順鉑治療的小鼠體內(nèi)，TSP-1幾乎檢測不出來。最后，在接受cyclopsaptide治療的小鼠腫瘤中，59%的腫瘤細胞發(fā)生凋亡，而在接受順鉑治療的小鼠體內(nèi)，這一數(shù)字只有11%。
歸納在一起，這項研究的數(shù)據(jù)提供大量強有力的證據(jù)支持進一步研究基于psaptide的藥物。
Watnick說，“除了卵巢癌外，很多其他腫瘤也能夠表達TSP-1的受體CD36。它是腫瘤細胞生長的關鍵受體；如果有什么區(qū)別的話，那就是當它們變得更為侵襲性時，它們表達更多的CD36。我們希望利用這一依賴性抵抗它們。”
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