新研究發(fā)現(xiàn)一種人工合成多肽(minihepcidins)可能對β-地中海貧血和真性紅細(xì)胞增多癥這兩種嚴(yán)重的血液疾病具有潛在治療作用。盡管這兩種疾病對紅細(xì)胞生成具有相反的影響，但minihepcidins能夠幫助重新恢復(fù)正常的紅細(xì)胞水平，緩解脾臟異常增大；在β-地中海貧血癥中，該藥物還可以控制鐵離子的過量積累，避免鐵離子過量造成的嚴(yán)重毒性作用。
文章作者Stefano Rivella表示："一種化合物同時治療兩種截然不同的疾病似乎違反我們的直覺，但是通過限制鐵離子吸收，這種化合物確實可以在動物模型體內(nèi)將紅細(xì)胞水平正?；Ｈ绻@些臨床前結(jié)果能夠轉(zhuǎn)化到人類身上，將為這兩種血液疾病的治療提供新的治療選擇。"
在這項研究中，研究人員利用β-地中海貧血和真性紅細(xì)胞增多癥小鼠模型研究了minihepcidins對這兩種疾病的治療作用。在β-地中海貧血癥疾病中，基因突變損傷了血紅蛋白合成，影響了紅細(xì)胞攜帶氧氣的能力進(jìn)而導(dǎo)致貧血癥的發(fā)生。但是由于鐵調(diào)素含量較低，機體仍然持續(xù)積累鐵離子，這就形成了一種惡性循環(huán)--越來越多的紅細(xì)胞受到損傷，還可能導(dǎo)致肝臟和心臟受到嚴(yán)重?fù)p傷。
在真性紅細(xì)胞增多癥疾病中，罕見基因突變驅(qū)動了紅細(xì)胞的過度產(chǎn)生，逐漸形成番茄醬樣的濃稠狀態(tài)。這會增加高血壓和血栓風(fēng)險，并可能引起中風(fēng)。
經(jīng)過細(xì)致研究，研究人員發(fā)現(xiàn)在年輕的β-地中海貧血癥小鼠模型體內(nèi)，minihepcidins能使紅細(xì)胞水平正?；徑庳氀丸F離子過載的情況。而在稍年老小鼠體內(nèi)，這種化合物能夠改善紅細(xì)胞產(chǎn)生，并且不會干預(yù)一種用于清除多余鐵離子沉積的螯合藥物的作用效果。在真性紅細(xì)胞增多癥小鼠模型中，minihepcidins可以削弱對鐵離子的吸收，減少紅細(xì)胞數(shù)目，同時也緩解了脾臟的異常增加。
minihepcidins是一種經(jīng)過修飾的鐵調(diào)素類似物，它能夠模擬鐵調(diào)素調(diào)控鐵離子的功能。minihepcidins比全長的鐵調(diào)素更小，但是其在動物體內(nèi)具有長期穩(wěn)定性和持久的生物學(xué)活性特點。之前研究發(fā)現(xiàn)minihepcidins治療能夠阻止血色素沉積癥小鼠模型中發(fā)生的鐵離子過載。
相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Blood上。
DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-10-676742
Minihepcidin peptides as disease modifiers in mice affected by β-thalassemia and polycythemia vera
Carla Casu1, Paraskevi Rea Oikonomidou1, Huiyong Chen2, Vijay Nandi3, Yelena Ginzburg2, Princy Prasad4, Robert E. Fleming5, Yatrik M. Shah6, Erika V. Valore7, Elizabeta Nemeth7, Tomas Ganz7, Brian MacDonald8, and Stefano Rivella1,*
In β-thalassemia and polycythemia vera (PV), disordered erythropoiesis triggers severe pathophysiological manifestations. β-thalassemia is characterized by ineffective erythropoiesis, reduced production of erythrocytes, anemia and iron overload, and PV by erythrocytosis and thrombosis. Minihepcidins are hepcidin agonists that have been previously shown to prevent iron overload in murine models of hemochromatosis, and at higher doses to induce iron-restricted erythropoiesis. Here we show that in young Hbbth3/+ mice, which serve as a model of untransfused β-thalassemia, minihepcidin ameliorates ineffective erythropoiesis, anemia and iron overload. In older mice with untransfused β-thalassemia, minihepcidin improves erythropoiesis and does not alter the beneficial effect of the iron chelator deferiprone on iron overload. In PV mice that express the orthologous JAK2 mutation causing human PV, administration of minihepcidin significantly reduces splenomegaly and normalizes hematocrit. These studies indicate that drug-like minihepcidins have a potential as future therapeutics for untransfused β-thalassemia and PV.
滬公網(wǎng)安備 31010402008413號